一項新研究將基督城突變導入 APOE4 基因可以減少依賴于 APOE4 的 tau 蛋白積累、神經炎癥和神經變性。

格萊斯頓研究所

11月13日消息

格萊斯頓研究所（Gladstone institutes）的研究人員發現，一種被稱為“基督城突變”（Christchurch mutation）的罕見基因變異可以阻止  APOE4 的有害作用，而 APOE4 是最常見的阿爾茨海默病的危險因素。

長期以來，人們一直知道 APOE 基因通過其三個主要變異影響阿爾茨海默病的風險：E2（低風險）、E3（中風險）和 E4（高風險）。最近，在一名沒有患阿爾茨海默病的女性身上發現了這種基因的一種遺傳變異，即“基督城突變”，盡管她遺傳了另一種導致這種非常罕見但高度侵襲性的疾病的基因，這增加了一種可能性，即基督城突變可能可以預防阿爾茨海默病。

現在，格萊斯頓研究所的研究人員調查了基督城突變是否也能阻止 APOE4 的有害影響�？茖W家們發現，在阿爾茨海默病模型中，將基督城突變導入 APOE4 基因可以減少依賴于 APOE4 的 tau 蛋白積累、神經炎癥和神經變性。研究結果近日發表在《自然-神經科學》（Nature Neuroscience）雜志上。

研究于2023年11月13日發表在《Nature Neuroscience》（最新影響因子：25.0）雜志上

復雜的遺傳學

2019 年，研究人員了解了哥倫比亞麥德林附近的一名女性，她逃脫了家人患早發性阿爾茨海默病的命運。她和她的許多大家庭成員攜帶 PSEN1 基因的一種變異，這種變異會導致一種罕見但非常嚴重的早發性阿爾茨海默病。

然而，她還攜帶了另一種突變——APOE 基因的一個微小變化，被稱為基督城突變。幾十年前，在新西蘭基督城（Christchurch）的一個家庭中也發現了同樣的突變，并被證明會影響膽固醇水平和心臟病。

新西蘭第二大城市和南島第一大城-基督城

“基督城突變能導致如此廣泛的保護，這真是令人興奮，” 新研究的資深作者、格萊斯頓研究所研究員、醫學博士黃亞東博士說，“它為新的治療干預措施打開了大門，可以模擬這種突變的有益影響。”

“由于 APOE 基督城突變，這名女性很可能免受早發性阿爾茨海默病的影響，”黃博士說，他也是格萊斯頓轉化發展中心的主任，同時也是加州大學舊金山分校（UCSF）神經病學和病理學教授，“我們立即想知道這種突變是否也可以預防遲發性阿爾茨海默病，畢竟遲發性阿爾茨海默病占了這種疾病的絕大多數病例。”

黃的實驗室已經在研究 APOE4 對腦細胞的影響，并培育出了小鼠品系，這些小鼠自身的 APOE 基因被人類的 APOE 基因取代，這也會產生人類的 tau 蛋白，這種蛋白會隨著年齡的增長和阿爾茨海默病而在大腦中積累。

Maxine Nelson 博士是黃教授實驗室的前研究生，也是這篇新論文的主要作者，她和她的合作者進一步改造了這些品系的小鼠，使其也具有基督城突變。他們還使用 CRISPR 基因編輯技術改變了人類誘導多能干細胞中的 APOE4 基因，這些干細胞是從一名阿爾茨海默病患者的血細胞中產生的，然后在培養皿中發育成成熟的神經元。

Nelson 說：“能夠將所有這些技術結合在一起，來回答一個對研究和患者都有重大影響的問題，這是令人興奮的。”

Maxine Nelson 博士（左）和黃亞東（右）

廣泛的保護

在攜帶人類 APOE4 和 tau 基因但缺乏基督城突變的小鼠中，研究人員發現了許多預期的阿爾茨海默病的跡象。tau 蛋白在神經元中積累，大腦中的神經炎癥水平增加，被稱為疾病相關小膠質細胞的免疫細胞變得更加普遍。

值得注意的是，將基督城突變引入這些小鼠模型可以預防或顯著減少這些異常。

通過比較細胞培養中產生 APOE4 的人類神經元是否有基督城突變，研究人員能夠確定導致大腦突變有益影響的分子機制。

這些機制與 tau 蛋白從外部轉移到神經元內部有關，這可能導致阿爾茨海默病的神經元損傷。tau 蛋白的這種轉移或攝取是由一種叫做硫酸肝素蛋白聚糖（HSPGs）的細胞表面分子介導的，結果發現，它受到 APOE 和基督城突變的強烈影響。

APOE 與 HSPGs 的相互作用在 30 年前由 Gladstone 研究者 Robert Mahley 博士證實，他也是最近發表的研究的合著者。

在這項新的研究中，科學家們發現基督城突變強烈地降低了 APOE4 結合 HSPGs 的能力，這種影響導致神經元 tau 蛋白攝取的顯著減少。

黃說：“結果表明，阻斷  APOE4 與 HSPGs 的相互作用可以幫助治療或預防 APOE4 基因攜帶者的阿爾茨海默病。這可以通過小分子藥物、單克隆抗體或基因治療來實現。然而，在開發和測試這種治療方法之前，還需要做更多的工作。”

創立于1979年的格萊斯頓研究所

參考文獻

Source：Gladstone Institutes

How good can overpower evil in the genetic determination of Alzheimer's disease

Reference：

Nelson, M.R., Liu, P., Agrawal, A. et al. The APOE-R136S mutation protects against APOE4-driven Tau pathology, neurodegeneration and neuroinflammation. Nat Neurosci (2023). https://doi.org/10.1038/s41593-023-01480-8

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       原文標題 : 在阿爾茨海默病的基因決定中，善如何壓倒惡